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新品上线|同源重组修复缺陷评分——HRD score
2021-02-20
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卵巢癌整体预后较差,70%的患者确诊时已是中晚期,5年生存率仅40%,且极易复发,对铂类治疗敏感的患者经多次复发后最终对铂类化疗耐药,后续治疗棘手。卵巢癌一线维持治疗对推迟复发,改善患者生存预后有极大帮助。PARP抑制剂因其临床疗效显著,已成为卵巢癌患者一线维持治疗或后线治疗的最佳选择,BRCA基因突变或HRD(同源重组修复缺陷)状态是目前常用的PARP抑制剂应用生物标志物。

HRD状态是多种肿瘤治疗选择及预后的关键指标,临床研究结果证实,HRD状态与铂类化疗药物、PARP抑制剂敏感性高度相关。目前FDA已批准HRD检测为卵巢癌患者使用奥拉帕利和尼拉帕利的伴随诊断标志物。奥拉帕利是全球及国内上市的首个PARP抑制剂,也是首个阻断HRD、DDR(DNA损伤修复)的靶向治疗药物,分别在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等患者中获批。

HRD在卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌中高发。据报道,在卵巢癌患者中每2个患者就有一个存在HRD。

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相比BRCA突变,HRD检测可提高一倍PARP抑制剂敏感人群

正常的细胞中存在着复杂的DNA修复系统,其中包括修复DNA单链断裂的PARP(多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶)和修复DNA双链断裂的BRCA1、BRCA2和PALB2等蛋白所在的DNA同源重组修复(HRR)通路。

同源重组修复(HRR)是DNA双链断裂修复的重要机制。在DNA双链断裂修复(DSBR)通路中,BRCA1和BRCA2基因是同源重组修复通路上的两个关键基因,如果BRCA1或BRCA2出现基因突变导致蛋白功能丧失,就会引起同源重组修复功能缺陷——HRD。另外,其它HRR相关基因,如PALB2、CDK12、RAD51C、RAD51D、CHEK2、ATM等发生突变或BRCA1基因启动子发生甲基化,以及其他暂未明确的原因等都会引起HRD,导致基因组不稳定,表现为“基因组瘢痕”,包括LOH (基因组杂合性缺失)、TAI(端粒等位基因不平衡)、LST (大片段迁移)。

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HRD导致基因组不稳定,表现为“基因组瘢痕”HRD score检测是目前比较公认的评估HRD状态的方法。HRD score综合LOH、LST、TAI三个指标进行基因组不稳定性评分,具体数值通过对细胞内单核苷酸多态性位点(SNP)进行检测和计算得出。LOH、LST、TAI三个指标都能独立预测基因组的稳定性,将这三个指标组合到一起的HRD评分(HRD score)能更全面反应基因组不稳定的状态。

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HRD score = LOH+TAI+LST

LOH(Loss of Heterozygosity,杂合性缺失):大于15MB且小于整个染色体长度、发生杂合性缺失的片段数目。

TAI(Telomeric Allelic Imbalance,端粒等位基因不平衡):从端粒起始,不超过着丝粒,发生等位基因拷贝数不一致的染色体片段数目。

LST(Large-scalestate Transition,大片段迁移):大于10Mb,引起拷贝数变化的染色体大片段插入和缺失。

PARP(聚腺苷二磷酸核糖聚合酶)是一种在DNA单链断裂修复过程中至关重要的酶,负责DNA单链损伤修复。如果使用PARP抑制剂使DNA单链修复功能被阻断,携带单链突变的细胞在复制增殖后就会造成DNA双链断裂,如果该细胞同时存在同源修复缺陷(HRD),大量双链断裂不能被修复,细胞就会死亡。PARP抑制剂的这种作用机制被称为“合成致死”效应。

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PARPi作用机制——合成致死效应

截至当前,全球范围内仅2款HRD检测产品在大型Ⅲ期临床研究中得到验证,并分别得到美国FDA的批准:Myriad myChoice® CDx和FoundationFocus™ CDx BRCA LOH。FDA获批的Myriad myChoice®CDx通过检测LOH、TAI、LST进行综合评分,将分值≥42分或BRCA突变阳性定义为HRD阳性。

国内《上皮性卵巢癌PARP抑制剂相关生物标志物检测的中国专家共识》对HRD试剂盒的临床验证及性能提出明确建议,临床性能评估指标要更多关注铂类和PARP抑制剂治疗的预后和HRD检测结果的相关性。

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裕策生物产品介绍

裕策生物 HRD score检测,参考中国人群基因组多态性,包含可有效覆盖整个基因组的约5万个SNP位点(SNP位点数与Myriad myChoice® CDx相近),通过NGS-全外显子SNP分析,全方位精准评估LOH、TAI、LST三大基因组不稳定性指标。通过肿瘤纯度和倍型校正,对HRD算法进行优化,采用更适用于中国患者的评分体系,经过初步测评,和WGS的一致性为100%。在BRCA 突变阴性患者中可有效筛选出38% PARP抑制剂潜在获益人群,助力更多肿瘤患者从PARP抑制剂和铂类化疗中获益。

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裕策生物自检数据中,超过30%的 BRCA阴性患者为HRD 阳性

适用人群:

  1. 卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌患者,PARP抑制剂用药伴随检测;

  2. 既往做过BRCA1/2检测结果为阴性,需进一步评估HRD score的患者。

HRD score检测之外,裕策生物针对PARP抑制剂伴随检测搭建了相对完善的产品体系,包括BRCA1/2全外显子基因检测,HRR基因突变检测,以及针对不同适用人群的panel套餐,为肿瘤患者提供临床用药一站式解决方案。

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裕策生物HRD score套餐列表

详情请咨询当地销售代表,或拨打客服电话:400-9958-139。

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