精彩回顾｜2020 CSCO “裕”见未来：肿瘤大panel IVD注册的发展前景和临床路径探讨
2020-09-24
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TMB（Tumor Mutation Burden，肿瘤突变负荷），在成为肿瘤免疫治疗biomarker的道路上跌宕起伏，终于在2020年6月16日获得美国FDA批准用于PD-1抗体药物的伴随诊断，取得了里程碑式胜利。
在创新药与精准医疗产业紧跟国际前沿发展的背景下，TMB在国内的发展也并未落后。虽然TMB在国内暂未获批，但在国内临床专家的领导下，国内的精准医疗企业、创新药企业共同努力，一直致力于TMB的探索研究，推动了检测TMB的肿瘤大panel应用发展。同时，NMPA（国家药品监督管理局）也不断改革创新，推动TMB和大panel在临床的合规化发展，并于2020年1月22日批准了国内首个肿瘤大Panel创新医疗器械，在2020年6月3日发布了《关于征集伴随诊断试剂生产企业信息的通知》。
古有“十年磨一剑，霜刃未曾试”，今有“TMB六年磨一剑，大panel今朝试锋芒”。裕策生物特邀国内外知名临床专家、监管机构代表、创新药专家共同讨论如何加速国内TMB的伴随诊断审批、推动国内肿瘤大panel的临床注册合规。
2020年9月24日，2020CSCO学术年会｜“裕”见未来 · 裕策生物系列卫星会顺利举行，以下为大panel注册专场会议的精彩回顾。
中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授致辞
中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授、中国食品药品检定研究院曲守方研究员、裕策生物创始人兼CEO高志博博士分别分享了TMB伴随诊断、肿瘤大panel检测等方面相关研究的最近进展和发展方向；中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授、解放军总医院胡毅教授担任本次会议主席、解放军总医院胡毅教授担任本次会议主持人，河北医科大学第四医院单保恩教授担任本次会议特邀嘉宾。石远凯教授指出，肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden）作为一个受到广泛关注的肿瘤检测标志物，虽在国内暂未获批，但国内临床专家、精准医疗企业、创新药企都一直致力于TMB的探索研究，并且推动了检测TMB的肿瘤panel应用，同时NMPA也在不断探索新的药物和伴随诊断相关临床研究及法律法规的建设和发展。本次专题会议各方共同探讨肿瘤大panel IVD注册的发展前景&临床路径，期望助推我国TMB伴随诊断领域的健康发展，推动国内TMB肿瘤伴随诊断的临床注册和临床研究。
解放军总医院胡毅教授主持
“观往知来、高屋建瓴——TMB伴随诊断应用于临床的机遇和挑战”
中国医学科学院肿瘤医院 石远凯教授
肿瘤突变负荷（TMB）是肿瘤一个特有的特性，越来越多的证据表明TMB与肿瘤新生抗原负荷有关，TMB是一个预测biomarker，与肿瘤免疫治疗的临床疗效之间存在着明确的相关性。最早的发现是在2014年伊匹单抗治疗黑色素瘤的临床研究中，TMB高的病人相比起TMB低的病人有更明显的获益。2019年，美国NCCN指南把TMB和病人接受免疫治疗（nivolumab/Ipilimumab）之间的疗效关系写入了2019年NCCN非小细胞肺癌临床指南中。但在这之后，TMB遭遇了一些新的挑战，帕博利珠单抗进行的晚期非小细胞肺癌（Keynote189）研究结果显示，无论在OS、PFS还是ORR方面，没有看到TMB给病人带来更多的获益，所以TMB在肿瘤的免疫治疗预测方面的价值受到了很大的挑战，认为其不能作为一个预测标志物。在这之后Keynote-158，用TMB预测帕博利珠单抗后线治疗实体瘤疗效，包括小细胞肺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肛门癌、阴道癌、神经内分泌瘤、唾液腺癌、甲状腺癌、间皮瘤以及胆道癌共10个癌种，TMB高的病人疗效明显好于TMB低的病人，TMB再一次受到了高度的重视。中国的免疫治疗从2018年开始，O药获得了晚期非小细胞肺癌二线治疗的适应症（Checkmate-078研究）。2019年10月15日，中国食品药品检定研究院发布了关于TMB 注册检验用体外诊断试剂国家标准品和参考品说明书公示的通知，为TMB 的研究发展奠定了重要的基础，TMB写进了2020年CSCO的非小细胞肺癌的临床指南。裕策生物设立了“中国抗癌·天梯计划”，这也是国内首个专为肿瘤免疫治疗发起的真实世界研究。TMB检测体外诊断的转化之路越来越清晰，首先要有技术研究、注册检验、临床试验，根据临床试验的结果进行注册申报，然后进行评审、材料发补，在经过专家和主管部门审评之后，达到作为伴随诊断的标准才获准伴随诊断的注册证。TMB在检测过程中受到了一些因素的影响，包括检测样本生物学特征，检测前标本的建立、测序的技术路线、生信分析、预期用途等，每个环节都非常重要，需要有标准化操作流程，才能保证结果的准确性，未来对临床应用具有指导作用。肿瘤免疫治疗是一个体内宿主免疫系统和免疫检查点抑制剂之间复杂作用的过程。越来越多的研究结果显示，应用现有、有效的生物标志物进行综合地判断和分析，对我们合理地筛选出有效的患者是更具有价值的研究方向。大panel的检测有助于免疫综合评估，同时大panel的检测为TMB检测提供了更多的可能，检测得越多，越能看到肿瘤突变负荷的全貌，期待在未来的探索中进行标准的检测、临床的验证和科学的监管。“检测规范、标准先行——肿瘤大panel检测的标准化及研究进展”
中国食品药品检定研究院 曲守方研究员
在肿瘤的发生发展过程中，免疫系统参与全程，包括免疫功能的激活、免疫浸润和免疫功能的抑制，在此过程中，有敏感的标志物：PD-L1 、MSI、TMB，还有耐药的标志物：HLA-1杂合、缺失等。TMB与肿瘤新生抗原相关，会影响到免疫治疗的效果。TMB的研究过程非常曲折，在2019年认为联合化疗与TMB没有关系，2019年ESMO认为TMB-High对免疫单药治疗是获益的，2019年FDA批准了TMB作为伴随诊断，2020年FDA批准了TMB做为泛癌种治疗的伴随诊断。中检院也开展了相关研究，2019年发布了TMB国家参考品，表明panel可以有效进行TMB计算。基于二代测序的肿瘤大panel检查产品预期用途可以包括靶向用药的热点突变（伴随诊断方面）、微卫星不稳定（MSI）、TMB疗效预测等。
在TMB检测过程中，受到很多因素的影响：生物学方面包括样本的类型、肿瘤的类型等；分析前包括样本的固定方法等；测序方面包括DNA捕获区域、panel大小、富集方法等；生信分析包括突变类型、胚系突变的过滤等；阈值设定主要包括样本的类型、肿瘤类型、使用方法等。TMB检测标准化面临一定的困境。产品设计方面：TMB cut-off值的选择、设立及验证、TMB联合其他指标、血浆样本计算TMB的可行性和挑战、产品的预期用途——单药/联合用药/疗效预测；标准化方面：不同癌种的阈值的标准化、不同算法的标准化、性能指标验证方法的可操作性。bTMB也可以有效预测免疫治疗疗效，但存在标准不统一，评估数据较少的现状。bTMB的评价也是我们未来的研究方向，我们希望和企业合作开展相关方面的研究，建立相关标准，共同推进大panel检测的发展。“技术超越、国产引领——肿瘤大panel检测的自主国产路径探索”
裕策生物创始人兼CEO 高志博博士
近年来，国内生物医药领域蓬勃发展，有很多代表性案例，如凯美纳的上市，信达生物的PD-1抗体药物在淋巴瘤上获批，这些都是在石远凯教授的主持下完成的临床试验，使得这些药物能够在国内顺利获批，让中国的肿瘤患者能够以更亲民的价格接受到高品质的药物，所以国内生物医药领域的创新给国内的肿瘤患者带来很大的获益。回到肿瘤大panel检测TMB的核心技术，首先裕策生物的YuceOne® plus从2017年定位为肿瘤免疫治疗伴随诊断产品以来，是国际上首个专为肿瘤免疫诊断而设计的大panel，它覆盖了2.31Mb、1267基因，这个芯片的设计获得了国家的发明专利；第二，裕策生物与华大智造达成了战略合作。华大智造在测序仪诸多环节上都实现了自主知识产权，并且为适应国内检测服务需求开发了多种测序平台，包括MGISEQ-200、MGISEQ-2000、DNBSEQ-T7等，同时这些平台是国内最早获得NMPA认证的测序平台。裕策生物和华大智造进行长期的合作探索，芯片的捕获、算法和测序平台有效地结合；第三，裕策生物开发了自己的芯片，同时开发了相应的TMB的检测算法，在众多的样本里去评价，和WES的检测结果高度一致（R2=0.957）,同时也获得了TMB检测的发明专利。除此之外，裕策生物积极配合中检院的要求，作为协作单位参与国家标准品的发布，为行业建立TMB国家标准、推动TMB注册报证作出贡献。TMB在临床指导意义上和适应证有很大的相关性，到底选择哪一个适应证，前期的探索非常重要。2017年，裕策生物和詹启敏院士发起针对肿瘤免疫真实世界研究的“中国抗癌·天梯计划“，探索在不同癌种、适应证包括TMB在内的肿瘤基因组和肿瘤微环境等诸多指标在临床上的检测价值，为下一步注册临床打下坚实基础。裕策生物希望能够和国内的同道一起探索TMB的大panel注册报证，让临床更早地使用有证的大panel试剂盒。山东第一医科大学附属第一医院王俊教授、杨宏钧博士、信达生物副总裁周辉博士就“国内肿瘤大panel注册的biomarker选择”、“国内肿瘤大panel注册的临床路径选择”、“国内TMB申报伴随诊断的困难和挑战”等议题进行了热烈探讨。中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授指出，肿瘤的免疫治疗取得了革命性的进步，在肿瘤的治疗领域，它和传统的细胞毒类药物、靶向治疗药物不同，前面两种药物都是针对肿瘤细胞，而免疫治疗药物是通过调动、激活人体的免疫功能来杀伤肿瘤细胞，为人类攻克肿瘤提供了新的途径。今天我们通过学术研讨的形式来探讨了肿瘤免疫治疗与预测生物标志物的研究进展，特别是关于TMB的研究进展，对我们未来如何在肿瘤的伴随诊断，在TMB的检测方面提供了新的思路，是非常有意义的探索性工作。预祝裕策生物在未来的道路上能够踏踏实实地工作、探索，不断积累经验和临床研究的数据，为肿瘤治疗，特别是免疫治疗和精准治疗提供更多的能够指导临床应用的产品，为推动这个领域的发展去贡献自己的力量！
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